Не успели мы как следует испугаться британской разновидности коронавируса [1], как в Бразилии народилась еще одна, вероятно, не менее неприятная. Написала про нее для "Правмира" [2].
Патоген, относящийся к новой линии P.1, обнаружили при расшифровке последовательностей вирусных геномов, выделенных у пациентов в городе Манаус, столице штата Амазонас [3]. Там, как и примерно везде в Латинской Америке, ситуация с распространением вируса аховая. Даже если меры и есть, люди их не соблюдают, потому что население этих стран бедно, а возможность зарабатывать на еду, сидя за компьютером у себя дома, есть лишь у очень маленькой части жителей.
В Манаусе все было очень плохо еще летом – в июне IgG определялись у 44% населения [3] – потом, по мере того, как порог коллективного иммунитета становился все ближе, число заражений пошло на спад, но в последние месяцы вдруг вновь стало резко нарастать. Внятных научных данных из Манауса мало, но, тем не менее, периодически ученые расшифровывают последовательности тамошних вирусов. До декабря в них не было ничего необычного: в регионе распространялись вирусы, принадлежащие к известным линиям, были видны следы многократных заносов из-за пределов Амазонаса, однако все оставалось в рамках того, что ученые наблюдают в других местах. Но неожиданно почти в половине (42%) декабрьских образцов исследователи обнаружили неизвестную до сих пор разновидность. И одновременно с середины декабря в Манаусе пошел новый рост числа заразившихся. Связана или нет увеличившаяся скорость распространения вируса с новой разновидностью Р.1, пока неясно, но в Англии и в Дании новый рост числа выявленных случаев был вызван как раз таки новым более «приставучим» британским вариантом.
Косвенно в пользу того, что новый всплеск инфекций в Манаусе также вызвал свежепоявившийся вариант P.1, свидетельствуют мутации, которые он несет. А их в избытке. Из значимых – 17 аминокислотных замен (то есть мутаций, которые приводят к изменению одной аминокислоты на другую в кодируемом соответствующим геном белке), 3 делеции (выпадения нескольких нуклеотидов) и 4 инсерции (вставки нескольких лишних нуклеотидов). Некоторые из этих мутаций уже встречались раньше – например, у того же британского варианта – и мы примерно представляем, как они меняют свойства вируса.
Так, ставшая уже знаменитой мутация N501Y (замена аминокислоты аргинин на тирозин в позиции 501 последовательности спайк-белка) находится в так называемом RBD-участке, который непосредственно отвечает за присоединение спайк-белка к человеческим рецепторам ACE2. Вирусы, несущие такую замену, держатся за рецепторы прочнее. Кажется, что это должно помогать вирусу лучше проникать в клетки, но в действительности для заражения соединение с рецептором не должно быть ни слишком сильным – потому что в определенный момент ему нужно отцепиться, ни слишком слабым – так как иначе вирус будет отваливаться от клеток раньше, чем закончит необходимые для проникновения мероприятия (подробнее об этом тут [2]).
В ситуации, когда вокруг много неиммунных людей, N501Y не увеличивает шансы вируса на распространение – даже, скорее, наоборот. Но когда переболевших или вакцинированных становится больше, вирус, попав в новый организм, чаще оказывается в ситуации, когда его атакуют антитела. Самые эффективные из них бьют как раз в то место, при помощи которого вирус прикрепляется к рецепторам. Соответственно, более прочная связь становится преимуществом. Помимо британского и бразильского вариантов, N501Y независимо возникла еще у одной недавно выделившейся разновидности, так называемой южноафриканской.
Еще одна потенциально опасная для нас мутация в последовательности спайк-белка бразильского варианта называется E584K, то есть замена глутаминовой кислоты на лизин в позиции 584. У южноафриканского варианта она тоже есть, и в одной из работ было показано, что вирусы с такой заменой хуже узнаются некоторыми нейтрализующими (то есть самыми эффективными) антителами [5]. Самое важное слово в предыдущем предложении – «некоторыми».
То есть не все антитела, выработанные после вакцинации или встречи с другими разновидностями коронавируса, перестают реагировать на вирусы, несущие мутацию E584K, а только те, которые были нацелены на позицию 584 и, возможно, район вокруг нее, который вследствие мутации изменился. Остальные нейтрализующие антитела – а их всегда много – продолжают работать. Но да, E584K – явная мутацию избегания (от английского escape mutation), то есть изменение, благодаря которому вирус пытается уйти из-под иммунного ответа.
Там же в RBD-участке бразильского варианта есть изменение K417N (лизин поменялся на аспарагин). По некоторым расчетным данным [6], эта мутация также может работать на повышение прочности связывания RBD с рецепторами, особенно если она идет в паре с N501Y. Если эти предположения подтвердятся, пару K417N и N501Y можно рассматривать как попытку вируса приспособиться к растущему числу людей с антителами. Как и некоторые другие мутации, она есть не только у бразильского, но и у южноафриканского варианта. Еще все три новых варианта несут делецию в последовательности ORF1b, с которой синтезируется сразу несколько коронавирусных белков, но эффект этого изменения пока неясен.
Анализ происхождения различных вариантов вируса показывает, что одинаковые мутации у всех трех новых вариантов – британского, бразильского и южноафриканского – возникли независимо (впрочем, сразу оговоримся, что для окончательной уверенности по двум последним вариантам нужно собрать больше информации, то есть как минимум расшифровать больше геномов). Такое независимое появление сходных изменений у далеких друг от друга организмов и вирусов называют конвергентной эволюцией. Мы все знаем множество примеров этого явления – скажем, одинаковая форма тела у рыб, дельфинов ихтиозавров и даже пингвинов, крылья у птиц и летучих мышей и так далее. Сходные признаки развиваются у существ, эволюционирующих в похожих условиях – для того, чтобы лучше к этим условиям приспособиться. Например, дельфины – млекопитающие, но в какой-то момент их предки вернулись в водную среду, и форма их тела приобрела максимально подходящие для перемещения в воде очертания.
Одинаковые мутации у трех далеких друг от друга вариантов коронавирса свидетельствуют, что SARS-CoV-2 в разных частях света пытается приспособиться чему-то. К чему именно – мы пока точно не знаем, но наиболее обоснованной представляется версия, которую мы упоминали выше – о попытках избежать антительной атаки в организмах переболевших. И в Бразилии, и в Южной Африке – по крайней мере, в некоторых регионах – их доля колеблется вокруг отметки в 40%. Другими словами, у каждого второго потенциального носителя, на которых перепрыгивает вирус, он обнаруживает антитела к себе. Они эффективно препятствуют тому, чтобы вирус заражал клетки – но если какой-то патоген случайно несет мутацию, увеличивающую прочность связывания с рецепторами, такой патоген получает преимущество и размножается успешнее остальных.
Хорошим доказательством в пользу этой версии – помимо лабораторных опытов с использованием крови переболевших – стал бы анализ доли реинфекций в регионах, где распространяются новые штаммы. Если она окажется выше, чем в местах, где этих вариантов нет, можно говорить, что описанные выше мутации действительно помогают вирусу проникать в клетки, несмотря на наличие антител.
Эпидемиологические исследования с массовой расшифровкой геномов вирусов, выделенных из заболевших, необходимы и для того, чтобы однозначно ответить на вопрос, ускоряют ли какие-то из мутаций, выявленных у новых вариантов, распространение, или же мы наблюдаем эффект основателя. Этим термином называют ситуацию, когда некий вариант начинает преимущественно размножаться в том или ином регионе не потому, что он более заразный, а из-за других причин – скажем, носитель этого варианта оказался в ситуации суперраспространения и за короткое время заразил много народу.
В случае с британским вариантом данные исследований о его распространении в Англии и Дании показывают, что дело, похоже, в большей заразности, по бразильскому варианту информации пока недостаточно.
Остается открытым вопрос, что делать, если выяснится, что разновидность из Манауса действительно более заразна и хотя бы частично уходит из-под иммунного ответа. Вариант наглухо закрыть границы или изолировать города, где обнаруживается этот вариант, очевидно, не сработают. Даже в Китае, которому весной удалось удерживать в карантине сотни миллионов человек, вновь обнаруживаются десятки новых случаев, очевидно, просочившихся в страну из других стран. Вакцинация даже в развитых странах идет крайне медленно, а имеющиеся производства даже теоретически не могут пока обеспечить вакцинами весь мир. Остается надеяться, что правительства помогут фармотрасли как можно быстрее развернуть больше новых мощностей. В противном случае вирус имеет все шансы обогнать людей и вновь обрушить системы здравоохранения.
UPD Пока писался этот текст, пришли новости, что варианты с уже знакомыми нам мутациями в RBD обнаружили в США. Похоже, вирус активно начал приспосабливаться к нарастающему иммунитету, а может, и еще к чему-то. Очевидно, эта история войдет во все будущие учебники по вирусологии, иммунологии и эпидемиологии. Может быть, это немного утешит нас. Потому что больше утешатся пока особенно нечем.
Ссылки:
[1] -
https://www.pravmir.ru/britanskij-sh...hto-nas-zhdet/
[2] -
https://www.pravmir.ru/opyat-novyj-s...-ego-boyatsya/
[3] -
https://virological.org/t/genomic-ch...y-findings/586
[4] -
https://science.sciencemag.org/conte...cience.abe9728
[5] -
https://www.sciencedirect.com/scienc...247?via%3Dihub
[6] -
https://www.biorxiv.org/content/10.1...12.23.424283v2
Допис від Jabba
[/IMG]
Ваші права у розділі
Bookmarks